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 l'hematopoiese

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edeneldorado
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MessageSujet: l'hematopoiese   Sam 23 Fév - 10:31

Définition : L'hématopoïèse est l'ensemble des phénomènes qui concourent à la fabrication et au remplacement continu et régulé des cellules sanguines.

Besoins: Les cellules sanguines sont pour la plupart d'entre elles très différenciées, éléments terminaux et fonctionnels de lignées. Elles n'ont pas ou peu de possibilités de synthèse protéique et de division cellulaire (les hématies et les plaquettes n'ont pas de noyau). Leur durée de vie est courte : quelques heures pour les polynucléaires, quelques jours pour les plaquettes, quelques semaines pour les hématies. Cependant leur nombre est très élevé comme le montre les résultats d'un hémogramme.

L'hématopoïèse assure donc une production quantitativement très importante: chaque jour elle produit environ 10xp13 cellules sanguines. Ceci correspond par exemple à la production de plus de 2 millions d'hématies par seconde.

Cette considérable activité de production est assurée par une petite population de cellules de la moelle osseuse appelées cellules souches hématopoïétiques. Elle doit de plus être contrôlée afin de maintenir à peu près constant le nombre de cellules sanguines malgré des variations de consommation importantes liées à des circonstances pathologiques (hémorragies, infections ...). Cette régulation repose sur des mécanismes cellulaires et humoraux (facteurs de croissance) qui peuvent être stimulateurs ou inhibiteurs de l'hématopoïèse.

Sièges : Le siège de l'hématopoièse varie :

L'hématopoïèse foetale lors de la vie intra-utérine :

s'effectue au niveau du tissu conjonctif embryonnaire jusqu'au 2° mois.
est hépatique et splénique du 2° au 6° mois.
devient médullaire à partir du 4° mois et coïncide avec le développement des ébauches osseuses.

Après la naissance l'hématopoïèse normale est localisée exclusivement dans la moelle osseuse. Jusque l'âge de 5 ans tous les os ont une activité hématopoïétique. Ensuite cette activité va progressivement se limiter au niveau des os courts et plats (sternum, cotes, vertèbres, os iliaques).

Chez les rongeurs la rate et la moelle osseuse ont une activité hématopoïétique. Cette différence avec l'humain est importante pour comprendre et interpréter les nombreuses expériences effectuées sur des souris. Ces études ont permis la mise en évidence et la caractérisation des cellules souches.

Les compartiments de l'hématopoïèse :

Toutes les cellules sanguines (hématies, polynucléaires, monocytes, lymphocytes et plaquettes) sont produites à partir d'une même cellule indifférenciée dite cellule souche totipotente ou cellule souche primitive.

Sous l'influence de facteurs stimulants une cellule souche totipotente va s'engager dans la différenciation d'une lignée cellulaire. Elle devient alors un progéniteur (= cellule souche différenciée ou " engagée ").

Après plusieurs divisions qui aboutissent à des cellules souches engagées à la potentialisation de différenciation de plus en plus limitée, les progéniteurs deviennent spécifiques d'une seule lignée. On aboutit alors aux précurseurs, cellules identifiables morphologiquement sur un prélèvement de moelle osseuse. Ces précurseurs se divisent et maturent. Ils correspondent à la majorité des cellules vues sur un étalement de myélogramme ou sur une biopsie ostéomédullaire (BOM). La maturation terminale aboutit aux cellules matures fonctionnelles qui passent dans le sang.

L'hématopoïèse comporte donc 4 compartiments:

o Les cellules souches totipotentes
o Les progéniteurs
o Les précurseurs
o Les cellules matures

Les cellules souches primitives :

1 - Propriétés:

Les cellules souches ont deux propriétés essentielles: la capacité d'auto-renouvellement et la capacité de différenciation:

o Autorenouvellement = multiplication sans différenciation permettant de maintenir intact un pool de cellules souches primitives et donc le potentiel de l'hématopoïèse.

o Différenciation = possibilité, sous l'influence de facteurs de croissance, de se diviser en s'engageant de façon irréversible vers plusieurs ou une lignée. La cellule perd alors sa totipotence pour devenir une cellule souche engagée.

Lors d'une hématopoïèse normale il existe un équilibre entre la production des cellules souches par division cellulaire (autorenouvellement) et la perte des cellules souches par engagement vers les lignées cellulaires (différenciation).

2 - Mise en évidence chez la souris:

L'existence d'une cellule souche totipotente a été prouvée par l'expérience de Till et Mc Culloch (1961) : L'irradiation (1000 rads) d'une souris détruit son tissu hématopoïétique et induit une aplasie médullaire mortelle en l'absence de greffe de moelle osseuse. Au contraire, si une greffe est réalisée après l'irradiation (injection de quelques ml de moelle d'une souris syngénique) l'animal ne décède pas d'insuffisance médullaire. Vers le 10° jour sa rate est remplie d'amas cellulaires macroscopiques (= colonies). Ces colonies sont mixtes c'est à dire constituées de cellules appartenant à plusieurs lignées cellulaires. Une colonie observée correspondant à une cellules souche injectée. On les appelle CFU-S ("Colony Forming Unit-Spleen").

Toutes les cellules d'une colonie proviennent bien d'une même cellule souche totipotente : ceci est prouvé en répétant la même expérience mais après avoir induit dans les cellules greffées des anomalies chromosomiques variées. Chaque cellule d'une même colonie possède une anomalie chromosomique identique à celle observée dans toutes les cellules de la colonie. La même anomalie est retrouvée dans les cellules érythroïdes, granuleuses, lymphocytaires B ou mégacaryocytaires).

Par ces mêmes techniques cytogénétiques on a démontré qu' une anomalie induite dans le greffon est retrouvée quelques mois plus tard dans certains lymphocytes T de la souris.

La CFU-S est donc réellement totipotente. Elle est de plus douée d'autorenouvellement puisque l'injection d'une colonie splénique à une nouvelle souris irradiée permet la reconstitution de l'hématopoïèse de cette souris.

3 - Chez l'humain:

L'existence des cellules souches primitives est prouvée par la pathologie et par les techniques de cultures de moelle in vitro.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie caractérisée par une anomalie chromosomique acquise (dite chromosome de Philadelphie). Cette anomalie est retrouvée dans toutes les lignées hématopoïétiques. Elle n'est pas retrouvée dans les cellules non hématopoïétiques.

Les femmes hétérozygotes pour l'enzyme G6PD possèdent dans toutes les cellules de leur organisme soit l'isoenzyme A soit l'isoenzyme B (50% des cellules ont un isoenzyme, 50% l'autre isoenzyme). Lorsque ces femmes sont atteintes de certaines pathologies de l'hématopoïèse on a pu montrer que toutes les cellules hématopoïétiques étaient clonales, possédant soit l'isoenzyme A (100% des cellules) soit l'isoenzyme B (100% des cellules). Chez les mêmes patientes les cellules non hématopoïétiques (par exemple les cellules de la peau) restent réparties à 50% d'entre elles avec l'isoenzyme A et 50% avec l'isoenzyme B.

L'exploration et la quantification in vitro des cellules souches primitives reste difficile. Elle fait appel à des techniques de cultures en milieu liquide longues (1 mois).

4 - Caractéristiques:

Les cellules souches totipotentes:

• Sont localisées dans la moelle osseuse mais certaines peuvent passer de façon temporaire dans le sang.
• Ne représentent qu'un faible pourcentage des cellules médullaires (0,01 à 0,05%).
• Ne sont pas identifiables morphologiquement (elles ressemblent à des petits lymphocytes).
• Sont pour la plupart en dehors du cycle cellulaire en G0.
• Possèdent certains marqueurs immunologiques :
CD 34+, Thy1+, CD 33 -,
Marqueurs de restriction de lignées négatifs,
Récepteur à la transferrine négatif,
HLA DR Low, Rhodamine 123 Low,
• Conservent leur propriétés après congélation à - 196° puis décongélation même de nombreux mois plus tard.

Les techniques de morphologie de la moelle osseuse (myélogramme, biopsie ostéomédullaire) ne sont pas adaptées pour observer et quantifier les cellules souches.
Les cellules souches peuvent être prélevées, concentrées puis congelées dans l'azote liquide. Lorsqu' une chimiothérapie très myélotoxique est nécessaire la reconstitution de l'hématopoïèse peut être réalisée par décongélation et réinjection de ces cellules souches au patient: c'est le principe de l'autogreffe de moelle osseuse.

La probabilité d'autorenouvellement pour une cellule souche doit être > 0,5 si l'on a besoin d'augmenter le nombre de cellules souches : cela est montré in vivo après chimiothérapie, reconstitution post-greffe, expansion des cellules souches durant la vie foetale.

A l'état normal la majorité des cellules souches sont au repos, en Go. Il y a conservation des cellules souches (objectivée par cultures) après exposition avec des agents cytolytiques spécifiques du cycle cellulaire comme la thymidine tritiée (3HTdR), le 5 Fluoro-uracile (FU), la 4-OH-cyclophosphamide, la cytosine arabinoside (ARAC).
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edeneldorado
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MessageSujet: Re: l'hematopoiese   Jeu 17 Juil - 14:18

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